Samotná hra, kterou opět uvidíte z pohledu vlastních očí, se má odehrávat v americkém státě Nevada, v okolí města Las Vegas a především pak v poušti Mojave, která zabírá významnou část jihovýchodní Kalifornie. A tentokrát si nezahrajete za obyvatele jednoho z protiatomových krytů, nýbrž za obyčejného kurýra, který byl na své cestě smrtelně raněn. Samotný příběh hry se bude točit okolo konfilktu New California Republic, Caesar's Legion (společnosti na otrokářské bázi, původně zamýšlené do zrušeného Van Burenu) a obyvatelů města New Vegas. To zůstalo překvapivě vcelku zachované, protože na něj nedopadlo tolik jaderných hlavic. New California Republic bude sídlit na letišti McCarran, kdežto Caesars Legion si vybudovali tvrz v bezprostředním okolí města. Do konfliktu zasáhnou také supermutanti, usadivší se v pohoří Black Mountain. Seznámíte se s nimi hned na své první misi, kde dostanete za úkol zachránit ze spáru supermutantů jednoho ghoula jménem Raul. Toho supermutantka jménem Tabitha nechala naživu, aby se staral o jejího oblíbeného robota. Pokud se vám tento úkol podaří splnit, Raul se bude moci přidat do vaší party - v takovém případě ho budete ovládat pomocí jednoduchých příkazů typu Zůstaň, Následuj mě, Zaútoč, apod. Stejně tak bude možné mu nařídit, aby útočil zásadně na blízko anebo naopak používal střelných zbraní. Mezi supermutanty se objeví i elitní mutantí hlídky Nightkin (poprvé k vidění v poslední lokaci prvního Falloutu), z celé téhle rasy navíc během hraní potkáte dva druhy nepřátel: chytřejší supermutanty, jak je znáte z prvního Falloutu, i ty mírně retardované z druhého dílu. (Přidal: Xzone)