Diablo III je opět zasazeno do světa Sanctuary, nad nímž z nebe spadne kometa přesně do těch míst, odkud kdysi Diablo vyšel na svět. Navrátivší se postava Deckarda Caina možná jednou z prvních obětí zla. Mezi novými lokacemi také stará známá místa včetně vesnice Tristramu. Možnost vybrat si mezi mužskou a ženskou verzí postav, rozdíl však bude čistě vizuální. Barbar nikoliv novou postavou se stejnými schopnostmi, nýbrž o dvacet let zestárlým hrdinou z dvojky, což poznáte podle únavy i mnoha šrámů na těle. Nový systém questů, přizpůsobený pro třídu hráčovy postavy. Skilly přístupné přímo z hlavního hotbaru s možností jejich rychlého výběru skrz kolečka na myši. Včetně nové metody uzdravování, kdy přes daný předmět bude stačit přejít (tzn. nebudete jej muset sebrat a teprve potom vypít jako lahvičky). Z nových nepřátel např. Berserker s obrovskou palicí, která bude moci uvíznout v zemi, než se válečníkovi podaří ji vyprostit. Se snadnějším vyměňováním předmětů a brnění/zbraní mezi postavami v partě. Pro každého hráče v partě ze zabitého nepřítele jiné předměty, tzn. nebudou již vypadávat na zem, kde mezi sebou hráči soutěžili o to, kdo je rychleji sebere. (Přidal: jin.jim)